中國科學家揭示調節T細胞衰竭的關鍵激酶

發布時間 :2020/10/09 來源 :科技部

       內源性或轉移的細胞毒性T細胞是抗腫瘤免疫的基本介質,持續的抗原暴露會使T細胞逐漸變成衰竭狀態。了解如何防止T細胞衰竭,從而擴展其功能是目前免疫腫瘤學中最緊迫的問題之一。
  造血祖細胞激酶1(HPK1)是一種免疫抑制調節激酶,也是一種T細胞受體(TCR)的負調節因子,會破壞TCR信號復合體的穩定性。先前的研究表明,HPK1激酶可以抑制多種細胞的免疫功能,而滅活其結構域足以引發抗腫瘤免疫反應效應。研究表明,HPK1是極為重要的腫瘤免疫治療候選靶點。
  2020年8月28日,清華大學廖學斌課題組與中山大學魏來課題組合作,揭示了HPK1介導T細胞功能障礙,并且是T細胞免疫療法的藥物靶標,相關成果“Hematopoietic Progenitor Kinase1 (HPK1)Mediates T Cell Dysfunction and Is a Druggable Target for T Cell-BasedImmunotherapies”發表在Cancer cell上。
  在之前的研究中,研究人員已經證實,在25種不同類型癌癥的腫瘤浸潤性T細胞中,抑制性PDCD1(編碼PD-1)受體和MAP4K1(編碼HPK1)之間存在強烈的正相關關系。通過進一步檢測MAP4K1與腫瘤浸潤性T細胞中的其他抑制性受體的相關性發現,不同癌癥患者的MAP4K1與T細胞衰竭信號(CD3E、TIGIT、PDCD1、CTLA4、HAVCR2和LAG3)呈正相關,而檢測患者腫瘤標本中抑制受體和HPK1的蛋白表達時也發現衰竭T細胞中HPK1表達上調。這些結果證實了HPK1與腫瘤浸潤性T細胞耗竭呈正相關,提示HPK1可能是調節T細胞耗竭和抑制抗腫瘤免疫反應的關鍵激酶。進一步研究發現,MAP4K1缺失的CD8+腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)不僅能減少衰竭,而且具有較強的抗腫瘤活性,HPK1-Blimp1軸可驅動CD8+直到耗盡,敲除MAP4K1的CAR-T細胞對腫瘤細胞的毒性顯著增強。
  綜上,遺傳敲除、藥理學抑制或蛋白水解靶向嵌合體(PROTAC)介導的HPK1降解在血液和實體瘤的各種臨床前小鼠模型中提高了CAR-T細胞免疫療法的功效。這些策略比在CAR-T細胞中遺傳敲除PD-1更有效。改善T細胞衰竭和增強效應子功能是增進免疫療法的有效策略。因此,開發HPK1抑制劑或通過PROTACs降解HPK1可能是腫瘤免疫治療研究的新前沿。


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