中國科大發現肝臟腫瘤逃脫自然殺傷細胞免疫監視的新機制

發布時間 :2019/10/22 來源 :中國科學技術大學

自然殺傷細胞(Natural killer cells, NK cells)是一種效應性淋巴細胞,在人體抗腫瘤過程中發揮重要作用,但是,仍然有一些腫瘤細胞能夠逃避機體NK細胞的攻擊,逐步發生發展,侵襲轉移,嚴重危害人體健康,其機理有待進一步探討。

中國科學技術大學生命學院魏海明教授和田志剛教授課題組與安徽醫科大學第一附屬醫院錢葉本主任合作,發現肝癌中浸潤的NK細胞線粒體發生斷裂,自身其抗腫瘤功能丟失。研究成果2019年10月21日以“Mitochondrial fragmentation limits NK cell-based tumor immunosurveillance”為題,在線發表于《自然·免疫》(Nature Immunology)雜志,本研究揭示了一種腫瘤免疫逃逸的新機制,為基于NK細胞的腫瘤免疫治療提供了新思路與新靶標。

線粒體是細胞代謝的中樞,其形態高度動態變化,不斷融合和分裂,線粒體融合后表現為線性或管狀,呼吸和氧化磷酸化作用加強,還能與內質網相互作用提高鈣離子流動,發揮細胞正常功能。線粒體分裂成碎片后,會加速活性氧(ROS)產生、細胞凋亡以及誘發線粒體自噬,嚴重干擾細胞的正常功能。

圖1 正常NK細胞線粒體呈現管狀(左半球,綠色)而腫瘤浸潤NK細胞線粒體呈現碎片狀(右半球,綠色),(鄭小虎提供電鏡照片;王國燕、陳磊藝術化)

該研究利用透射電鏡技術,能夠清晰看到正常和腫瘤浸潤NK細胞線粒體形態有明顯區別,正常NK細胞的線粒體表現為管狀、體積大,而腫瘤浸潤NK細胞線粒體表現為碎片狀、體積小。進一步研究其機理,發現腫瘤微環境的低氧狀態,是誘導NK細胞線粒體斷裂的重要原因;低氧能夠持續激活腫瘤微環境NK細胞的mTOR-Drp1信號,導致線粒體過度分裂,引起NK細胞活性降低和殺瘤能力減弱。在肝癌人群中,腫瘤局部低氧現象越嚴重的病人,腫瘤組織NK浸潤的細胞數量也越少,偏向于“冷”腫瘤,病人術后生存期也更差。使用mTOR或Drp1抑制劑預處理,腫瘤微環境中NK細胞線粒體形態與呼吸效應都能得到明顯改善,殺瘤能力也顯著增強。

該研究從代謝角度詮釋了腫瘤來源NK細胞功能絮亂和免疫逃逸的新機制,也為提高NK細胞的免疫治療提供新策略。

中國科學技術大學生命科學與醫學部、中科院天然免疫與慢性疾病重點實驗室和合肥微尺度物質科學國家研究中心鄭小虎副研究員為第一作者,魏海明教授與田志剛教授為本文通訊作者,安徽醫科大學第一附屬醫院普外科錢葉本主任等參與研究工作。該研究獲國家自然科學基金和中國科學院等經費支持。


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